[科技新報]研究解開阿茲海默症蛋白質堆積之謎 睡眠不足也有關

世界衛生組織指出，失智症中常見的「阿茲海默症」，2010年全球超過3500萬病患，到2030年增加近一倍，台灣部份據統計2012年失智症患者約17萬人，預估2036年30萬人，2056年62萬人，那時你幾歲？在聽起來如此恐怖的敘述之下，眾多科學家投入研究努力阻止災情擴大，最近就有了多項新發現。

發現阿茲海默症嫌犯的始作俑者

堆積在腦部神經元周圍的 β類澱粉蛋白被認為是阿茲海默症的嫌犯之一，加州大學聖地牙哥分校的研究者發現，製造出 β類澱粉蛋白的一種 BACE-1 酵素，會與一種叫做「前類澱粉蛋白質」產生連接，然後將前類澱粉蛋白質切段，因此若能將前類澱粉蛋白質與 BACE-1 分隔開，就可以阻止 β類澱粉蛋白產生。這項研究終於解開過往究竟是誰造成前類澱粉蛋白質被切段的謎題。

這項刊登在最新一期「神經元」期刊(Neuron)的研究，分別在人與老鼠的腦神經元與組織上完成了實驗，他們發現，健康的腦部，前類澱粉蛋白質與 BACE-1 在產生時就保持隔離的狀態，彼此無法產生互動，因此也就不會產生 β類澱粉蛋白。團隊中的 Subhojit Roy 博士就比喻說，把它們分開，就像是讓火柴碰不到火藥，自然就不會爆炸。有了這層認識，就可以創造出阻止阿茲海默症的新視野。

▲找出方法（圖左兇殘的老師）以隔離前類澱粉蛋白質（APP，圖中）與 BACE-1（圖右），就不會產生 β類澱粉蛋白。(Photo Credit: University of California, San Diego School of Medicine)
兩個嫌犯各有其源頭

雖然 Subhojit Roy 的研究解開了一個謎題，但並不代表一切答案，因為除了 β類澱粉蛋白會產生堆積，另一種 tau蛋白質也會。稍早的一份針對1269個樣本 tau蛋白質的研究發現，幾種基因跟它有所關連。華盛頓大學基因與神經學博士 Alison M. Goate 表示，她們測量腦脊液中的 tau蛋白質並確認幾種基因與造成大量 tau蛋白質有關，而其中三種跟 β類澱粉蛋白沒有關連。

至於基因 APOE，過去已經發現它與 β類澱粉蛋白有關，這次研究則發現它能同時影響兩者，有助於解釋基因對阿茲海默症有多大影響。另一方面，在她們研究的樣本中，也發現了某些樣本帶有大量 β類澱粉蛋白，但是卻沒有發展出阿茲海默症，研究者沒有確認其原因，但推論或許這跟 tau蛋白質不足有關。因此，tau蛋白質或可做為一種預測疾病發展的指標，當 tau蛋白質變多，人們就更可能罹患失智症。也可以藉此研發藥物壓低 tau蛋白質的量，從而阻止發病或延緩病情。這項研究刊登在「神經元」期刊。
 

▲左上角是 tau蛋白質堆積造成的神經纖維糾結，右下角是 β類澱粉蛋白堆積造成的班塊。(Photo Credit: Nigel Cairns, PhD)

兩個嫌犯合作成了兇手

另一項研究則對 β類澱粉蛋白與同樣發生堆積情況的 tau蛋白做了近距離觀察，發現原本認為互不相干的兩個嫌犯，其實是共同造成了阿茲海默症。美國奧勒岡健康與科學大學(Oregon Health & Science University) Hemachandra Reddy博士的這項研究指出，當這兩個產生交互作用時，會傷害神經元末端的突觸，這將造成阿茲海默症病患認知功能崩解的後果。

這項刊載在「阿茲海默症」期刊(Journal of Alzheimer’s Disease)的研究，以死去的人類與老鼠患者腦部組織為目標，發現當兩者交互作用愈頻繁，阿茲海默症的病況愈嚴重。利用多重抗體觀察，他們發現 β類澱粉蛋白與 tau蛋白質的複合體，阿茲海默症愈嚴重的，複合體愈多。相對於沒有阿茲海默症的對照組，幾乎沒有複合體出現。他們下一步的研究則是找出 β類澱粉蛋白與 tau蛋白質產生互動的所在，以及抑止他們接觸的方法。
 

▲本圖模擬兩個嫌犯組成複合體聯手犯案。(Photo Credit: Wikimedia Commons)
腦部免疫細胞被兇手放倒

一百多年的阿茲海默醫師在發現阿茲海默症時，就已經發現 β類澱粉蛋白等堆積而成的斑被腦部的免疫細胞─微膠質細胞包圍著，但一百多年來都不清楚是怎麼回事，以及微膠質細胞為何沒有發揮它腦部清道夫的作用。德國醫師 Grietje Krabbe 等人指出，這些圍繞著斑塊的微膠質細胞未能發揮它兩種主要的作用，一種是移除無用的細胞碎片或有害的組織，另一種是快速處理病變的能力。

目前研究者還不清楚微膠質細胞失去作用的其他影響，不過確定這是在阿茲海默症發展早期就受到 β類澱粉蛋白影響的結果，透過 β類澱粉蛋白抗體可以逆轉這個機制、從而降低 β類澱粉蛋白的影響，就是明證。也就是說，如果能找到有效操控微膠質細胞讓它保持作用，就可以阻止阿茲海默症發生。
 

▲核色小點就是微膠質細胞，圍繞著紅色的 β類澱粉蛋白。(Photo Credit:Frank Heppner/ Copyright: Charité)

Sleep, Sleep, Sleep……

看完以上這些，你可能會覺得「很重要，但跟我關係不大」，那麼接下來這項研究就很有關係了。同樣是華盛頓大學醫學院的研究指出，睡眠不足的人會有阿茲海默症的早期症狀，但還不會有記憶喪失或認知功能衰退的狀況發生。這項刊載於「美國醫學會神經病學期刊」(JAMA Neurology)的研究，證實了之前睡眠不足與腦中斑塊堆積的關連。

這項研究找來145位45至75歲的志願人士，並且先檢驗了他們的脊髓液，發現其中有32位處於阿茲海默症的潛伏期，還沒有明顯症狀。接著讓這些人在睡眠時手腕上帶著感測器，以紀錄他們睡眠過程中翻身等動作，做為判斷睡眠效率的資料依據。實驗結果顯示，32位處於阿茲海默症潛伏期的人睡眠效率為80.4%，其餘人較好，為83.7%；雖然他們躺在床上的時間相同，但前者真正睡眠的時間較少，打瞌睡的次數也較多。

研究的資深主筆 David M. Holtzman 醫師說，這種關連性提供了一種簡單偵測阿茲海默症的病理學基礎，同時，可以用這項指標來判斷針對帶有阿茲海默症跡象的病患，施以改變睡眠狀況的治療是否成功。

首席主筆人 Yo-El Ju 醫師說，效率低於75%的人，罹患阿茲海默症的機率比正常睡眠者高出五倍。她們將繼續驗證先前那些研究的一個有點嚇人的假設是否為真：睡眠不足與腦中斑塊堆積的關連是雙向的：斑塊堆積會影響睡眠，睡眠不足會助長堆積。

▲華沙睡覺的男人。(Photo Credit: Wikimedia Commons)

(Opening Photo Credits: Wikimedia Commons)

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阿茲海默症

經由科技新報

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